Sept ans avant les évènements de Grand Theft Auto 3, Toni Cipriani, fils de Ma Cipriani une restauratrice renommée de Liberty City a tué un homme pour le compte de Salvatore Leone, le chef de la Famille Leone. Toni a ensuite dû se réfugier à l'étranger pendant quatre longues années avant de pouvoir rentrer chez lui.
Liberty City a changé considérablement durant l'absence de Tony. Sous un climat politique tendu, les dockers en grève ont paralysé les réseaux de transports et la pègre devient de plus en plus instable. Une guerre a éclaté entre diverses factions de la Mafia, suite au déclin de la toute puissante famille Forelli. Les Sindacco sont maintenant déterminés à prendre leur place à la tête du monde criminel et comptent sur l'aide des Siciliens, bien que d'ordinaires neutres, pour atteindre leur objectif.
Toujours à l'affût de la moindre opportunité qui lui permettrait d'améliorer sa situation, Tony décide donc de profiter du chaos qui règne au sein de la mafia pour poursuivre son ambition : Devenir le bras droit de Salvatore Leone.
